• JS001(特瑞普利單抗、抗PD-1單抗)

            JS001或特瑞普利單抗針對各種惡性腫瘤,是一種重組人源化抗PD-1注射用單克隆抗體。公司通過多個研發步驟優化JS001,特別是發現並高效鑑定新的分子實體、小鼠抗體的人源化、體內抗體產生的功能性評估及生產性及穩定細胞株的構建,所有這些使得JS001成為具有獨特治療優勢的創新藥物。

    JS001是君实生物最領先的在研藥品,目前處於近商業階段。目前,公司正與中國眾多臨床試驗中心的KOL及PI合作,進行包含惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等腫瘤適應症的JS001 II期和III期臨床試驗。公司亦於2018年3月在美國開展了I期臨床試驗。

    作用機理

            PD-1為T細胞表面免疫檢查點受體。如圖下部分所示,當PD-1在腫瘤細胞表面結合PD-L1/PD-L2,T細胞便接收抑制劑信號。透過PD-1及其配體抑制致使T細胞免疫失能並因此阻斷抗腫瘤反應。抗PD-1單克隆抗體之設計乃為阻止PD-1與PD-L1/PD-L2結合,從而使T細胞的功能恢復。



    JS001的特點

    高親和力

            下圖顯示以Biacore T200測定的JS001對PD-1的結合親和力。KD測定的JS001親和力約為0.3nM。結果顯示JS001具有高結合親和力,這使其能夠更牢固地結合其特異抗原PD-1受體,並更好地與PD-L1和PD-L2在腫瘤細胞上的結合競爭。



    強勁誘導內吞

            JS001結合其特異抗 原PD-1受體 後,阻 斷PD-1和其配體的相互作 用,同時誘 導PD-1受體的內吞和降低PD-1在細胞膜表面的表達。以下的免疫螢光試驗結果顯示JS001誘導強勁內吞。



            使用293T.hPD1細胞通過顯微鏡直接觀察JS001誘導的PD-1內 吞。293T.hPD1細胞在37℃下 與0.3 μg/mL以CypHer5E標記的JS001一起溫育。內吞後,含有標記抗體的內體被酸化,使CypHer5E發 出螢光並可視。所顯示為在30分鐘和6小時時拍攝的單個細胞的照片。于6小時時,可以在293T. hPD1細胞的大細胞質區域中清楚地看到點狀螢光和螢光囊泡(點或小螢光圈)積聚。

            于下圖,應用與JS001非競爭性的抗PD-1單克隆抗 體(克隆MIH4)進行同步染 色,顯示在JS001內吞同時細胞表面PD-1表達下降。PD-1表達的降低可以改善T細胞對抗原的反應活性。這一機制是不依賴於PD-1配體(PD-L1)表達的。



            MFI=平均螢光強度。PD-1主要在活化的T淋巴細胞上表達。在人類PBMC的活化T細胞中觀察到劑量依賴性JS001誘導的PD1內吞。以CypHer5E標記的JS001確認PD-1內吞,並用PE - 綴合的非 競爭性PD-1單抗克隆MIH4複染,顯示表面PD-1水準。在左圖中,在JS001治 療(紅 線)後, 在 CyperHer5E螢光強度(藍線)和表面PD-1水準之間觀察到負相關。在右圖中,JS001誘導的PD-1內吞(藍線)隨時間變化穩定增加,抗體溫育後長達6小時(最長的測試時間),而細胞表面PD-1水準(紅線)則相反,隨時間變化下降。



    臨床試驗結果



    JS001的聯合療法

            除單藥治療外,PD-1/L1抑制劑亦於聯合治療方面顯示出巨大潛力。 除轉移性粘膜黑色素瘤的JS001+阿昔替尼聯合治療臨床試驗外,公司亦與第三方製藥公司合作開發其他聯合療法。


    JS003(抗PD-L1單抗)

            JS003是針對PD-L1蛋白的人源化單克隆抗體。PD-L1已經成為重要的癌症生物標志物和免疫療法的靶標。PD-L1的靶向阻斷可能有助於恢復抗腫瘤反應。PD-L1經常在腫瘤微環境中的腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上表達。PD-L1與PD-1的結合誘導T細胞耗竭,這是一種無效的T細胞活性狀態。許多臨床研究證明,阻斷PD-L1與PD-1結合可逆轉T細胞耗竭並增強抗腫瘤活性,這已成為腫瘤免疫療法中有希望的策略之一。許多國際製藥公司已經開發出針對PD-L1的抗體藥物,其中三種PD-L1抑制劑藥物已經上市並顯示出顯着的功效。

            臨床前研究證實與PD-L1結合具有高親和力的JS003能阻止PD-L1與PD-1之間的作用並因此激活T細胞的抗腫瘤活動。我們已向CDA提交IND申請。根據針對檢查點抑制劑的藥物臨床結果,我們計劃進一步研究其細胞及分子的反應機制、比較其與已上市抗PD-L1產品的功效、免疫原性及安全性。


    JS101(CDK抑制劑)

            JS101是一種抑制周期蛋白依賴性激酶(「CDK」)功能的化學藥物。CDK抑制劑用於通過防止癌細胞的過度增殖來治療癌症。公司開發JS101,並於2018年7月向CDA提交IND,同时亦為JS101申請專利,計劃根據臨床試驗進度為JS101制定後續步驟的策略。


  • JS002(抗PCSK9單抗)

            JS002是一種注射用重組人源化抗PCSK9單克隆抗體,用於治療心血管疾病。公司目前正與中國領先的臨床試驗中心合作並即將完成為檢測JS002於志願患者中的安全性和耐受性而進行的I期臨床試驗。

    作用機理

            PCSK9已經成為一種被證實的降低血清膽固醇的治療靶向,血清膽固醇為心血管疾病的主要危險因素。PCSK9在肝細胞表面結合LDL受體,阻止LDL-R循環並增強其於內體╱ 溶酶體中的代謝。PCSK9抑制劑阻斷PCSK9與LDL受體的交互,增加LDL受體的肝臟表達自血漿中清除LDL-C。FDA批准了PCSK9抑制劑,由於它對高膽固醇血症的治療,其已證明它們具有降低LDL-C水平的能力以及降低心血管疾病風險。



    JS002的特點

            JS002是一種創新的抗PCSK9單克隆抗體。JS002可以與人體PCSK9以高親和力結合,阻斷PCSK9與細胞表面的LDL-R結合,減少LDL-R內吞,增強肝細胞對LDL-C的攝取,達到降低血液中LDL-C水平的目的。

    臨床前研究表明JS002擁有下列主要特徵:

    (1) 憑借高親和性及新CDR結構,其能夠識別更多種類的PCSK9;

    (2) 於食蟹猴或大鼠的單一劑量毒性研究及重複劑量毒性研究中,並未觀察到明顯副作用;

    (3) 基於臨床前研究的藥效學結果,JS002已顯示出對降低患有高膽固醇血症的獼猴模型的LDL-C水平的有效性;及

    (4) JS002的藥代動力學參數與已上市的PCSK9抑制劑類似。



  • UBP1211(抗TNF-α單抗)

            UBP1211為重組人源抗TNF-α單克隆抗體注射劑, 針對自身免疫性疾病。UBP1211為修美樂(阿達木單抗)的生物類似藥,一種適用於若干免疫介導炎性疾病的抑制TNF-α的消炎生物藥物。根據NMPA於2015年2月頒佈的生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行),公司正在同時進行I期及III期研究以比較UBP1211及修美樂用於治療中度至重度類風濕性關節炎患者的相似性。已進行的UBP1211及修美樂的理化結構及生物功能的大量對比顯示出結構相似性及可比較功能性,表明UBP1211與修美樂擁有相似藥效、安全性及免疫原性。

    作用機理

            TNF-α為炎症反應的強效誘導劑和先天免疫的關鍵調節器。其涉及類風濕性關節炎、強直性脊柱炎及銀屑病等自身免疫及免疫介導的疾病。抑制TNF-α的免疫反應的抗TNF-α單克隆抗體是一種治療免疫介導的炎症性疾病的新一代療法,具備療效高、安全性高且給藥方便的特點。



    修美樂及其生物類似藥UBP1211

            修美樂是靶向TNF-α的完全人源單克隆抗體。其為一種對於包括類風濕關節炎在內的許多自身免疫性疾病已認可的生物治療方法。基於若干項研究來評估修美樂對類風濕關節炎患者的有效性和安全性,修美樂不僅在疾病活動中顯示出顯着、快速及持續的改善,而且亦改善了類風濕關節炎患者的功能狀態、生活質量和工作效率,具有可接受的安全性。

    UBP1211的結構、功能及藥代動力學評估顯示它與修美樂高度相似, 證明UBP1211有潛力減少成年人中等至嚴重類風濕性關節炎的體徵和症狀,並具有可接受的安全性特徵。

    臨床試驗

            I期臨床試驗為隨機雙盲試驗,以比較UBP1211和修美樂之間的相似性。收集的安全性數據來自研究中沒有區分這兩種藥物的所有受試者。於2018年6月25日,共有154名受試者參加了此項研究。

    與江蘇泰康生物醫藥有限公司(「泰康」)的開發合作

            於2017年8月,公司與泰康(一家專注於生物藥開發的生物科技公司)訂立合作研究、開發及商業化協議。


    UBP1213(抗BLyS單抗)

            UBP1213是一種重組人源化抗BLyS單克隆抗體注射液,將用於治療系統性紅斑狼瘡(「SLE」)和其他自身免疫性疾病。我們於2016年10月取得CDA的IND批准。

    作用機理

            BLyS由巨噬細胞、嗜中性粒細胞及單核細胞產生。B細胞必須依靠其存活。過量的BLyS誘導異常高的自身反應B細胞的存活及B細胞變異為產生抗體的漿細胞,引起SLE和其他自身免疫性疾病。FDA批准BLyS抑制劑治療SLE表明有溫和但重要統計數據支持的療效,在治療SLE方面向前邁進一步。



    UBP1213的特點

            臨床前研究顯示,UBP1213具有以下主要特徵:

    (1) UBP1213與BLyS的解離速率慢,親和力強;

    (2) UBP1213抑制可溶性BLyS與BR3-Fc結合的能力強;

    (3) 在對食蟹猴使用40倍最小預期生物效應水平(MABEL)劑量的單劑量毒性研究和10倍MABEL劑量的重複劑量毒性研究中,研究結果是可逆的,可能與試驗藥物的藥理作用有關,反映了UBP1213的高度安全性;

    (4) 在食蟹猴體內進行的以低、中、高劑量單次給藥和中劑量多次給藥的藥代動力學研究中,顯示出典型的單克隆抗體藥代動力學行為。

            根據UBP1213的以上特徵,我們將UBP1213的臨床試驗階段推進至用於治療SLE成年患者。

    與武漢華鑫康源生物醫藥的合作

            上海眾合醫藥於2012年5月與武漢華鑫康源生物醫藥有限公司(「武漢華鑫康源生物醫藥」)訂立協議(「武漢華鑫康源生物醫藥協議」)。