北京时间2022年12月11日，君实生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研发的全球首个进入临床阶段的抗肿瘤抗BTLA单抗tifcemalimab（TAB004/JS004）在2022年第64届美国血液学会（ASH）年会上以壁报形式（#1613）更新了其在复发或难治性淋巴瘤患者中进行的I期临床试验初步数据。
北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授表示：“如今，PD-1抑制剂已广泛应用在淋巴瘤尤其是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）治疗领域，然而一旦失败便无标准治疗，临床亟需新的治疗手段。通过研究，我们发现这类患者在接受tifcemalimab与特瑞普利单抗联合治疗后有望再次获益，并且也观察到这一疗法与其他免疫检查点抑制剂的类似之处，一旦起效可能为患者带来长期生存。期待tifcemalimab在后续研究中的表现，为更多淋巴瘤患者带来新选择！”
君实生物全球研发总裁邹建军博士表示：“作为一款‘全球新’药物，tifcemalimab在早期临床试验中显示出的安全性和疗效令人期待。特别是此次ASH年会上发表的更新数据，更突显出tifcemalimab与特瑞普利单抗的双免疫疗法治疗对于抗PD-1单抗耐药的复发或难治性淋巴瘤患者颇具前景，值得进一步评估。此外，我们在实体瘤患者中也看到了这项联合方案突出的安全性和有效性，期待在后续开展的研究中得到进一步验证。”
今年6月，tifcemalimab在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次展示了用于淋巴瘤与实体瘤治疗的早期临床成果，成为BTLA靶点药物在肿瘤领域重要的里程碑事件。本次在ASH年会上公布的是其淋巴瘤研究的更新结果。这项单臂、开放标签、多中心、剂量递增I期研究（NCT04477772），首次评估了tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）在复发或难治性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。主要研究者是来自哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授和北京大学肿瘤医院的朱军教授，由宋玉琴教授作为研究展示作者。
截至2022年10月26日，研究共纳入63例复发或难治性淋巴瘤患者，包括43例霍奇金淋巴瘤（HL）患者和20例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。其中，单药治疗组25人，包括单药剂量递增部分9人，单药剂量扩展部分16人，联合治疗组38人，包括联合剂量递增部分6人，联合剂量扩展部分32人。纳入患者先前治疗线的中位数为4，其中73%（46例）的患者曾接受过抗PD-1/L1抗体治疗。
在安全性和耐受性方面，截至数据截至日，研究在单药治疗和联合治疗的剂量递增部分均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。并且，联合治疗组的免疫相关不良事件（irAE）特征与特瑞普利单抗单药治疗时一致，在联合治疗队列中未发现新的安全信号。
在临床抗肿瘤活性方面，截至数据截至日（中位随访时间29.1周），在单药治疗组的25例可评估患者中观察到1例（滤泡性淋巴瘤）部分缓解（PR）和7例疾病稳定（SD）。在联合治疗组的28例可评估患者中，85.7%（24例）为接受抗PD-1抗体治疗后进展的患者，观察到1例完全缓解（CR）、10例PR和13例SD，客观缓解率（ORR）达到39.3%，疾病控制率（DCR）达到85.7%。联合治疗组中所有缓解患者（CR/PR）中位持续缓解时间仍未成熟。
关于tifcemalimab（TAB004/JS004）
Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。目前，tifcemalimab已进入Ib/II期临床研究阶段，多项联合特瑞普利单抗的临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。
Tifcemalimab所针对的BTLA靶点于2003年发现，为CD28受体家族成员1。它具有单个IgSF V细胞外域，其序列与其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。
BTLA在T和B淋巴细胞以及树突状细胞亚群上表达。BTLA与其配体HVEM（Herpes virus entry mediator，疱疹病毒侵入介质）的相互作用于2005年被发现，HVEM是在造血系统中广泛表达的TNF受体，被确定为BTLA的配体2。
BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，其蛋白结构类似于跨膜受体CTLA-4和PD-1。在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤2。
Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。